B형 간염바이러스는 어떻게 간세포를 손상시키는가?

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간염은 많은 사람들이 겪는 심각한 질환 중 하나입니다. 특히 B형 간염은 전 세계적으로 약 2억 5천 7백만 명이 감염되어 있으며, 2015년 한 해에만 약 88만 7천 명이 B형 간염 합병증으로 사망했습니다. 오늘은 B형 간염바이러스가 어떻게 우리 몸의 간세포를 손상시키는지 그 메커니즘에 대해 알아보겠습니다.

 

B형 간염바이러스란?

B형 간염바이러스(Hepatitis B Virus, HBV)는 Hepadnaviridae과에 속하는 DNA 바이러스로, 인간의 간세포에 강한 친화성을 보이며 간기능 장애를 초래합니다. 이 바이러스는 주로 혈액이나 체액을 통해 전파되는데, 주요 감염 경로로는 감염된 산모로부터 신생아로의 수직감염, 감염된 혈액에 노출, 오염된 주사기 재사용, 성적 접촉 등이 있습니다.

B형 간염바이러스는 주로 간세포 내에서 복제하며 독특한 역전사 복제 과정을 거칩니다. 바이러스가 숙주 간세포에 들어가면 바이러스 DNA는 간세포 핵 내에서 공유결합 폐환상 DNA(cccDNA)로 변환되어 바이러스 복제의 주형으로 작용합니다.

 

 

바이러스에 의한 간세포 손상 기전

직접적 손상 vs. 면역매개성 손상

흥미로운 점은 B형 간염바이러스가 간세포를 직접적으로 손상시키지 않는다는 것입니다. 오랜 기간 동안의 임상연구와 간세포배양을 통해, HBV는 간세포를 직접 손상시키지 않고 숙주의 면역체계를 통하여 간접적으로 간세포를 손상시키는 것으로 알려져 있습니다. 즉, 우리 몸의 면역체계가 바이러스에 감염된 간세포를 공격하면서 간 손상이 발생하는 것입니다.

 

 

 

면역 반응과 간세포 손상

B형 간염바이러스에 감염되면 우리 몸의 면역체계가 작동합니다. 바이러스는 표면항원(HBsAg)과 외피항원(HBeAg)과 같은 단백질을 만듭니다. 이러한 항원들은 바이러스의 외부와 감염된 간세포의 외부에 위치하게 됩니다.

우리 몸의 면역체계는 이러한 항원을 인식하고 공격합니다. 이 과정에서 바이러스에 감염된 간세포들이 파괴되면서 간에 염증이 생기게 됩니다. 간은 재생 능력이 뛰어난 장기이지만, 이런 손상이 반복되면 간에 흉터(섬유화)가 형성됩니다. 많은 흉터가 생기면 간경변증이라는 단계로 진행되어 간 기능이 저하되고 심각한 건강 문제를 일으킬 수 있습니다.

 

NK 세포와 T 세포의 역할

자연살해세포(Natural Killer cells, NK 세포)와 T 세포는 B형 간염바이러스 감염 시 중요한 역할을 합니다. 특히 급성 B형 간염 단계에서 NK 세포는 바이러스에 반응하여 활성화되고 바이러스 부하를 감소시키는 데 기여합니다.

만성 B형 간염 상태에서는 NK 세포의 기능이 변화하며, 활성화 또는 억제 수용체의 발현 변화, 세포독성 및 사이토카인 생산 능력의 변화가 나타납니다. 이는 면역계가 바이러스를 완전히 제거하지 못하고 지속적인 감염 상태로 이어지는 원인 중 하나입니다.

 

 

HBx 단백질과 세포사멸

B형 간염바이러스가 생산하는 단백질 중 HBx(X 단백질)는 간세포 손상에 중요한 역할을 합니다. HBx는 세포사멸(세포 죽음)을 유도할 수 있는데, 이는 주로 세 가지 경로를 통해 이루어집니다:

1. Death receptor를 통한 경로: HBx는 death receptor의 발현을 증가시키거나, 세포사멸 신호에 간세포를 민감하게 만듭니다.
2. 미토콘드리아를 통한 경로: HBx는 미토콘드리아의 막전위를 교란시키거나 세포 내 Ca²⁺ 항상성을 변화시킵니다.
3. p53을 통한 경로: HBx는 종양억제유전자 p53의 기능을 방해합니다.

특히 주목할 만한 점은 HBx가 TNF-α와 같은 사이토카인에 대한 간세포의 민감도를 증가시켜 정상적인 상황에서는 세포사멸을 일으키지 않을 낮은 농도의 TNF-α에도 세포사멸이 발생하게 한다는 것입니다. 이는 B형 간염 감염과 간질환 발생의 중요한 연결고리가 될 수 있습니다.

 

 

자가포식(Autophagy)과 면역회피

흥미로운 연구 결과에 따르면, B형 간염바이러스는 자가포식(Autophagy)이라는 세포 내 과정을 조절하여 면역 반응을 회피할 수 있습니다. 자가포식은 세포 내에서 손상된 소기관과 단백질 찌꺼기를 분해하여 에너지원으로 활용하는 현상입니다.

B형 간염바이러스의 HBx 단백질은 감염된 세포에서 자가포식을 촉진시킵니다. 이렇게 촉진된 자가포식은 TRAIL 수용체를 분해시킵니다. TRAIL은 면역세포가 생산하는 감염세포 사멸물질로, 감염된 세포의 TRAIL 수용체와 결합하여 해당 세포를 사멸시킵니다.

그러나 HBx에 의해 자가포식이 활성화되면 TRAIL 수용체가 분해되어 면역세포의 TRAIL이 감염 세포와 결합할 수 없게 됩니다. 이로 인해 감염된 세포는 면역 체계의 공격을 피하고 생존할 수 있게 되어 만성 감염 상태로 이어지게 됩니다.

 

소포체 스트레스와 HBV 복제

B형 간염바이러스에 감염된 세포는 소포체(ER, Endoplasmic Reticulum) 내에 많은 단백질을 축적하게 되는데, 이는 소포체 스트레스를 유발하고 간질환을 악화시킬 수 있습니다. 연구에 따르면, 만성 HBV 감염 환자의 간 조직에서는 소포체 마커인 PDI(Protein Disulfide Isomerase)의 발현이 증가되어 있습니다.

소포체 스트레스는 자가포식의 초기 단계를 유도하지만, HBV는 자가포식의 분해 단계를 억제합니다. 이러한 현상은 HBV가 자신의 복제를 위해 자가포식 과정을 이용한다는 것을 시사합니다.

 

 

만성 B형 간염과 간손상의 진행

B형 간염바이러스에 감염된 후 6개월 이상 감염이 지속되면 만성 B형 간염으로 진단됩니다. 만성 B형 간염 환자의 간에서는 지속적인 염증 반응으로 인해 간세포가 파괴되고, 시간이 지남에 따라 간섬유화와 간경변증으로 진행할 수 있습니다.

만성 B형 간염 환자에서 간경변증으로 진행되는 비율은 매년 2~10% 정도이며, 간암으로 진행되는 비율은 간경변증이 없을 때 매년 1% 미만, 간경변증이 있을 때 매년 2~3% 정도입니다. 이러한 진행은 바이러스의 복제 수준, 유전자형, 환자의 면역 상태 등 다양한 요인에 의해 영향을 받습니다.

 

 

B형 간염바이러스에 의한 간세포 손상은 직접적인 세포독성보다는 면역매개성 기전에 의해 주로 발생합니다. 바이러스에 감염된 간세포를 제거하기 위한 면역반응이 오히려 간 손상을 유발하는 것입니다. 또한 바이러스는 HBx 단백질을 통해 세포사멸을 조절하고, 자가포식 과정을 활용하여 면역 체계를 회피하는 등 다양한 전략을 사용합니다.

이러한 복잡한 기전의 이해는 B형 간염의 예방과 치료 전략 개발에 중요한 기반이 됩니다. 현재는 항바이러스제를 통해 바이러스 복제를 억제하고 간 손상을 줄이는 치료가 이루어지고 있으며, 바이러스에 감염된 세포는 보호하면서 바이러스 증식을 억제하는 새로운 치료법 개발이 기대되고 있습니다.

 

 

참고자료

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